Kupfer gehört zu den essentiellen - lebensnotwendigen - Spurenelementen und ist ein weiches, duktiles Übergangsmetall - Schwermetall/Halbmetall. Es steht in der 11. Gruppe des Periodensystems, hat das Symbol Cu, die Ordnungszahl 29 und eine Atommasse von 63,546.
Kupfer kommt in den Oxidationsstufen Cu+, Cu2+ und Cu3+ vor, wobei es in der Natur hauptsächlich als Cu+ und Cu2+ zu finden ist. In biologischen Systemen überwiegt die 2-wertige Oxidationsstufe - Cu2+ [6, 11, 13, 19].

Der lateinische Name " cuprum" ist abgeleitet von aes cyprium " Erz von der Insel Zypern" , wo im Altertum Kupfer gewonnen wurde. Im Boden liegt das Spurenelement größtenteils in Form von Sulfid, Arsenat, Chlorid und Carbonat vor [6, 13].

Wegen seiner hervorragenden thermalen und elektrischen Leitfähigkeit wird Kupfer in der Technik zu über 50 % in Klempnerei und Heizungsbau verwendet. Aus chemischer Sicht findet es als Katalysator - Beschleuniger chemischer Reaktionen - Anwendung [6].

Den EU-Richtlinien zur Folge, dürfen nur Kupfercarbonat, -citrat, -gluconat, -sulfat sowie Kupferlysinkomplex zu Ernährungszwecken verwendet werden. Zudem sind bestimmte Kupferverbindungen als Zusatzstoffe nach der Regel " so viel wie nötig, so wenig wie möglich" - lateinisch quantum satis, qs - zugelassen, zum Beispiel nach der Farbstoffrichtlinie als Lebensmittelfarbstoff E 141 Kupferhaltige Komplexe der Chlorophylle und Chlorophylline [11, 19].

Bioverfügbarkeit

Verschiedene Nahrungskomponenten sind in der Lage, den Kupferstoffwechsel zu beeinflussen, indem sie zu Veränderungen in der Absorptions- und Ausscheidungsrate sowie der Cu-Verteilung im Körper führen.
Beispielsweise fördert die gleichzeitige Zufuhr von Vitamin C - Ascorbinsäure -, einigen Aminosäuren, Glukosepolymeren, Proteinen, Fumarsäure - Fumarat -,Oxalsäure - Oxalat - sowie anderen organischen Säuren, wie Citrat, Malat und Lactat, die Kupferabsorption. Ascorbinsäure ist in der Lage, Cu2+ zu Cu+ zu reduzieren und damit die Cu-Aufnahme zu steigern [4, 9, 10, 12, 13, 25, 29].
Zu hohe Konzentrationen an Ballaststoffen, Calcium, Phosphat, Zink, Eisen, Molybdän, Cadmium, Sulfid und Phytat beziehungsweise Phytinsäure vermindern hingegen die Absorption von Kupfer. Sehr ausgeprägt sind die Effekte bei Eisen und Zink [9, 10, 12, 13, 20, 25, 29]. Letzteres Spurenelement kann einerseits zur Hemmung des Cu-Transports in die Enterozyten - Zellen der Dünndarmmukosa beziehungsweise -schleimhaut - und andererseits zur intrazellulären Bindung an dem Speicherprotein Metallothionein während der Mukosapassage führen. Dadurch wird einerseits eine Cu-Überladung der Zelle, andererseits der Cu-Transport an die basolaterale Enterozytenmembran und damit die Cu-Aufnahme in die Blutbahn verhindert [4].
Ebenso können sich hochdosierte Gaben von Antacida oder Penicillamin negativ auf die Kupferversorgung auswirken [16].

Stoffwechsel

Resorption

Kupfer liegt in der Nahrung und im Organismus in gebundener Form und nicht als freies Ion vor. Der Grund dafür ist seine besondere Elektronenkonfiguration, wodurch es mit biochemisch wichtigen Verbindungen, wie Proteine, Komplexbindungen eingehen kann [9, 10, 15, 19, 26].
Kupfer wird zum größten Teil aus dem Magen und oberen Dünndarm - Duodenum - resorbiert [18]. Da die Absorptionsrate stark von der Nahrungszusammensetzung abhängt, schwankt sie zwischen 35 und 70% [5, 9, 13, 29]. Andere Autoren geben sie in Abhängigkeit vom Kupfergehalt der Nahrung mit 20 bis über 50% an [26]. Aus der Muttermilch wird Kupfer zu 75% resorbiert, aus Kuhmilch hingegen nur zu etwa 23%. Das liegt daran, dass das Cu der Kuhmilch an Kasein gebunden ist, ein grobflockig gerinnendes Protein, das schwer verdaulich ist [6]. In der Regel enthält Frauenmilch mit 0,3 mg/l weitaus mehr Kupfer als Kuhmilch, die nur einen Kupfergehalt von 0,09 mg/l aufweist [9].
Der Kupferbestand im Körper wird durch Anpassung der intestinalen Absorption und der Ausscheidung reguliert. So ist im Kupfermangel die Absorptionsrate gesteigert, während bei erhöhtem Kupfer-, Zink- oder Eisen-Angebot die weitere Cu-Aufnahme beziehungsweise Cu-Abgabe reduziert beziehungsweise blockiert wird [2, 4, 5, 9, 10, 14, 22, 24, 25, 29].

Die Kupferabsorption ist anhand einer dualen Kinetik zu erklären. In niedrigen Konzentrationen wird Kupfer durch einen aktiven, das heißt energieabhängigen, sättigbaren Transportmechanismus in die Enterozyten der Bürstensaummembran des Dünndarms aufgenommen. Bei höheren Konzentrationen dominiert die passive Diffusion, dass heißt ein Transport durch die Enterozytenmembran in Richtung des Konzentrationsgefälles ohne jegliche Zufuhr von Energie sowie Membrantransport-Proteinen [6, 13].
Der Mechanismus der Kupferaufnahme durch Membrantransport-Proteine - Carrier-vermittelter Transport - ist bislang nicht genau geklärt. Es steht jedoch fest, dass das an der Zink- und Eisenabsorption beteiligte Membrantransport-Protein DCT-1 auch für die intestinale Kupferaufnahme von Bedeutung ist [13]. Dass DCT-1 sowohl von Zink und Eisen als auch von Kupfer sowie anderen Metallen verwendet wird, erklärt den Antagonismus dieser Ionen unter extremen Bedingungen [9].

Bei dauerhaft hohem Angebot wird ein Teil des Kupfers in den Mukosazellen des Dünndarms an dem im Cytoplasma lokalisierten Metallothionein gebunden [4]. Dieses Protein speichert das aufgenommene Kupfer und gibt es erst bei Bedarf an das Blut ab. Zudem kann es überschüssiges Kupfer detoxifizieren, welches sonst in der Lage wäre die Formation von Sauerstoffradikalen zu katalysieren [9].

Für den Cu-Transfer aus der basolateralen Enterozytenmembran in die Blutbahn ist die MNK-ATPase, ein sättigbares Carriersystem, verantwortlich [4, 9].
Bei Säuglingen wird Kupfer hingegen durch Diffusion und in einem kaum sättigbaren Cotransport mit Wasser resorbiert [4].

Transport und Speicherung

Das absorbierte Kupfer wird im Blut an die Plasmaproteine Albumin und Transcuprein sowie an niedrigmolekulare Liganden, wie beispielsweise die Aminosäure Histidin, gebunden. Transcuprein stellt ein spezifisches Cu-Transportprotein dar und besitzt für Kupfer eine höhere Affinität als Albumin [1].

Der Cu-Plasma-Spiegel liegt unter normalen Bedingungen bei etwa 0,5-1,5 µg/ml und ist bei Frauen um 10% höher als bei Männern [1, 3, 9, 16]. Weder Nahrungsaufnahme noch Fasten beeinflusst den Cu-Gehalt im Plasma. Aus noch ungeklärten Gründen ist der Cu-Plasma-Spiegel am Ende einer Schwangerschaft beziehungsweise nach Einnahme von Kontrazeptiva - Antibabypille - nahezu verdoppelt bis verdreifacht [4, 9, 18].

Der Kupfergehalt des Serums ist weiterhin erhöht bei [7, 11]

• Infektionen
• Glomerulonephritis - eine, meist autoimmune, Entzündung der Nierenkörperchen - Glomeruli - als Hauptursache des chronischen, dialysepflichtigen Nierenversagens
• Myocardinfarkt - Herzinfarkt
• Thyreotoxikose - krisenhafte Verschlimmerung einer Hyperthyreose - Schilddrüsenüberfunktion -, die aufgrund ihrer Symptome akut lebensgefährlich ist
• Lupus erythematodes - systemische Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen
• Biliärer Leberzirrhose - chronische Lebererkrankung, die zu einer langsam voranschreitenden Zerstörung der kleinen Gallengänge in der Leber und schließlich zur Leberzirrhose führt
• Akuter Leukämie - Krebserkrankung der Blutzellen, bei der es zu einer ungebremsten Vermehrung der Leukozyten - weißen Blutkörperchen - kommt
• Aplastischer Anämie - Sonderform der Anämie - Blutarmut -, wobei es zu einer Verringerung der Anzahl aller Blutzellen aufgrund einer erworbenen Knochenmarksaplasie kommt
• Gabe von Östrogenen

Erniedrigte Cu-Plasma-Spiegel sind beispielsweise bei der Erkrankung Kwashiorkor vorzufinden, einer Form der Protein-Mangelernährung. Durch Unterversorgung an bestimmten essentiellen Aminosäuren kommt es im Blut zur Abnahme der Albumine - Hypoalbuminämie - und somit zum Absinken des kolloidosmotischen Drucks. In der Folge kann die Gewebsflüssigkeit - vor allem im Bauchbereich - nicht wieder in die venösen Kapillaren aufgenommen werden [7, 11].

Transcuprein, Albumin und Histidin transportieren Kupfer über die Pfortader - vena portae - zur Leber, die es über den hCtr1-Carrier aufnimmt [2, 3, 8, 10, 14, 15].
Die Leber ist das zentrale Organ des Kupferstoffwechsels und der wichtigste Kupferspeicher des Organismus. In den Hepatozyten - Leberzellen - wird Kupfer zum Teil gespeichert, von cytosolischen Transportproteinen, den sogenannten Chaperonen, zu spezifischen, subzellulären Kompartimenten geleitet und in kupferabhängige Enzyme, wie Caeruloplasmin, Cytochrom-C-Oxidase oder Superoxid-Dismutase eingebaut [1, 4, 5, 13, 19, 21, 22, 28].
Von besonderer Bedeutung ist das Plasmaprotein Caeruloplasmin. Dieses weist sowohl eine Enzymfunktion als auch eine spezifische Bindungs- und Transportfunktion für Kupfer auf. Als Ferroxidase I ist das Enzym einerseits für die Oxidation von zweiwertigem zu dreiwertigem Eisen und andererseits für die Bindung von Eisen an Plasmatransferrin unerlässlich [6, 13].
Ein Teil des Kupfers wird während der Caeruloplasmin-Synthese über eine im Golgi-Apparat lokalisierte, Kupfer bindende ATPase in das Enzym eingebaut und in Form von Cu-Caeruloplasmin von der Leber erneut an das Blut abgegeben [1, 6]. Der in den Hepatozyten verbleibende Kupferanteil wird in Metallothionein gespeichert [6].
Das im Plasma an Caeruloplasmin gebundene Kupfer wird bedarfsgerecht im Organismus an verschiedene Organe und Gewebe verteilt. Die zelluläre Aufnahme erfolgt durch membranständige Cu-Rezeptoren [4].

Kupfer ist mit einem Körperbestand von 80-100 mg nach Eisen und Zink das dritthäufigste Spurenmetall im Organismus [4, 6, 8, 9, 13]. Die höchsten Konzentrationen an Kupfer finden sich vor allem in Leber - 15% - und Gehirn - 10% -, gefolgt von Herz und Nieren. Etwa die Hälfte des Gesamtgehalts entfällt auf Muskulatur - 40% - und Skelett - 20% - [4, 9, 13]. Nur 6% des gesamten Kupferbestandes sind im Serum enthalten. Davon liegen etwa 80 bis 95% in Form von Cu-Caeruloplasmin vor [13, 27].
Die Cu-Verteilung bei Feten und Säuglingen weicht von der beim Erwachsenen ab. Zur Geburt entfällt die Hälfte des Körperbestandes auf Leber und Milz. Schließlich weist die Leber von Neugeborenen im Gegensatz zu der von Erwachsenen eine um das 3-10fach höhere Cu-Konzentration auf. Diese Leberreserven sind physiologisch normal und scheinen den Säugling während der ersten Monate vor einem Kupfermangel zu schützen [9].

Ausscheidung

Neben der Absorption ist die Ausscheidung mit die wichtigste Regulationsgröße für die Cu-Homöostase beziehungsweise die Aufrechterhaltung des Cu-Gleichgewichts im Körper.
Überschüssiges Kupfer wird zu etwa 80% in der Galle mit dem Stuhl ausgeschieden. Dazu wird das Spurenelement durch einen lysosomalen Abbau aus der Verbindung Cu-Metallothionein sowie Cu-Caeruloplasmin in den Hepatozyten beziehungsweise im Plasma freigesetzt und an deren kanalikulären Membran an eine Cu-bindende ATPase oder parallel mit Glutathion - GSH - an einen GSH-abhängigen Transporter gebunden [4, 5, 6]. Auf diese Weise wird Kupfer in die Gallenflüssigkeit abgegeben und in Verbindung mit Proteinen, Gallensäuren und Aminosäuren über den Stuhl ausgeschieden [9].
15% des überschüssigen Kupfers werden über die Darmwand in das Lumen sezerniert und ebenfalls über den Stuhl eliminiert. Nur 2-4% werden renal mit dem Urin ausgeschieden [3, 9]. Bei tubulären Defekten können die Verluste über die Nieren mit dem Urin signifikant ansteigen [9]. Verluste an Kupfer über die Haut sind variabel und werden im Durchschnitt auf 0,34 mg/d geschätzt. Ein sehr geringer Kupferanteil gelangt über den enterohepatischen Kreislauf vom Darm zurück in den Organismus beziehungsweise wird rückresorbiert [6, 13, 16, 24].

Funktionen

Kupfer ist integraler Bestandteil einer Reihe von Metalloproteinen und für deren Enzymfunktion unerlässlich.
Seine beiden Oxidationsstufen befähigen das Spurenelement, an elektronenübertragenden Enzymreaktionen teilzunehmen. Als Cofaktor von Metalloenzymen spielt Kupfer die Rolle des Empfängers und Spenders von Elektronen und ist somit von großer Bedeutung für Oxidations- und Reduktionsvorgänge.
Die kupferabhängigen Enzyme gehören meist der Klasse der Oxidasen oder Hydroxylasen an, die wiederum zur Gruppe der Oxidoreduktasen mit hohem Redoxpotential zählen [7, 18].
Oxidasen sind Enzyme, die die bei der Oxidation eines Substrates freiwerdenden Elektronen auf Sauerstoff übertragen.
Als Hydroxylasen werden Enzyme bezeichnet, die über eine Oxidationsreaktion - chemische Reaktion, bei der ein zu oxidierender Stoff Elektronen abgibt - eine Hydroxylgruppe - OH - in ein Molekül einbringen.

Die kupferhaltigen Oxidoreduktasen sind für folgende Prozesse von essentieller Bedeutung [6, 13, 14, 16, 17, 21, 22, 25, 28]

• Zellulärer Energiestoffwechsel beziehungsweise zelluläre Sauerstoffverwertung - Atmungskette
• Entgiftung beziehungsweise Neutralisation von Freien Radikalen
• Eisenstoffwechsel und Hämoglobinsynthese - Bildung des roten Blutfarbstoffs der Erythrozyten - roten Blutkörperchen - beziehungsweise Hämatopoese - Bildung der Blutzellen aus hämatopoetischen Stammzellen und deren Reifung
• Synthese von Bindegewebe, des Pigments Melanin und neuroaktiven Peptidhormonen, wie Katecholamine und Enkephaline
• Myelinbildung - aus Myelin bestehen die Markscheiden in Neuronen - Nervenfasern -, die der elektrischen Isolation der Axone von Neuronen dienen und für die Erregungsübertragung unerlässlich sind

Daneben beeinflusst Kupfer verschiedene Transkriptionsfaktoren und ist damit in die Regulation der Genexpression integriert [13].
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Cu-abhängige Metalloenzyme und ihre Funktionen

Caeruloplasmin

Caeruloplasmin ist ein einkettiges alpha-2-Globulin mit einem Kohlenhydratanteil von 7%. Ein einziges Caeruloplasmin-Molekül enthält sechs Kupferatome, die in biologischen Systemen überwiegend in ihrer 2-wertigen Form vorliegen und für die oxidative Funktion des Enzyms im pH-Bereich 5,4-5,9 essentiell sind [5, 6].

Caeruloplasmin weist mehrere Funktionen auf.
Als Bindungs- und Transportprotein enthält Caeruloplasmin 80-95% des Plasmakupfers und verteilt dieses bedarfsgerecht an verschiedene Gewebe und Organe. Zudem ist es am Transport von Eisen - Fe - und Mangan - Mn - im Blutplasma beteiligt.
Durch die Bindung freier Kupfer-, Eisen- und Mangan-Ionen verhindert Caeruloplasmin die Bildung freier Radikale. Letztere stellen hochreaktive Sauerstoffmoleküle oder organische Verbindungen, die Sauerstoff enthalten, wie Superoxid, Hyperoxid oder Hydroxyl, dar. In freier Form sind sowohl Kupfer, Eisen als auch Mangan sehr aggressive Elemente, die prooxidativ wirken. Sie sind bestrebt, einem Atom oder Molekül Elektronen zu entreißen, wodurch freie Radikale entstehen, die wiederum anderen Substanzen ebenfalls Elektronen entziehen. So kommt es in einer Kettenreaktion zur stetigen Vermehrung der Radikale im Körper - oxidativer Stress. Freie Radikale sind in der Lage, unter anderem Nukleinsäuren - DNA und RNA -, Proteine, Lipide und Fettsäuren, Kollagen, Elastin sowie Blutgefäße zu schädigen. Infolge der Cu-, Fe- und Mn-Bindung verhindert Caeruloplasmin solche oxidativen Zell- und Gefäßschäden [4, 5, 6, 28].

Des Weiteren weist Caeruloplasmin enzymatische Funktionen auf. Es katalysiert multiple Oxidationsreaktionen und ist dadurch im Eisenstoffwechsel involviert. Caeruloplasmin wird aus diesem Grund auch als Ferroxidase I bezeichnet. Seine wesentliche Aufgabe besteht darin, das Spurenelement Eisen von seiner 2-wertigen - Fe2+ - in seine 3-wertige Form - Fe3+ - umzuwandeln. Das im Enzym enthaltende Kupfer entzieht dazu dem Eisen Elektronen und nimmt diese auf, wodurch es selbst seine Oxidationsstufe von Cu2+ zu Cu+ wechselt.
Durch die Oxidation von Eisen ermöglicht Caeruloplasmin die Bindung von Fe3+ an Plasmatransferrin, einem Transportprotein, das für die Eisenversorgung der Körperzellen verantwortlich ist. Nur in Form von Fe-Transferrin kann Eisen zu den Erythrozyten - roten Blutkörperchen beziehungsweise -zellen - gelangen und dort für die Hämoglobinsynthese verfügbar gemacht werden. Hämoglobin ist der eisenhaltige, rote Blutfarbstoff der Erythrozyten.
Die Tatsache, dass der Eisentransport zu den Körperzellen, insbesondere zu den roten Blutzellen durch Kupfermangel beeinträchtigt wird, zeigt die Bedeutung des Caeruloplasmins und dessen Funktion.
Schließlich sind der Eisen- und Kupferstoffwechsel eng miteinander verknüpft [6, 13, 14, 16, 17, 21, 22, 25, 28].

Neben Eisen oxidiert Cu-Caeruloplasmin auch andere Substrate, wie p-Phenylendiamin und dessen Dimethylderivate [6].

Superoxid-Dismutase - SOD

Es gibt mehrere Formen der Superoxid-Dismutase. Sie kann Kupfer-, Zink- und Mangan-abhängig sein. Die Zn-SOD ist ausschließlich im Cytosol von Zellen, die Mn-SOD in den Mitochondrien und die Cu-SOD sowohl im Cytosol der meisten Körperzellen, inklusive den Erythrozyten, als auch im Blutplasma enthalten [11]. Das Enzym kann seine Aktivität in den entsprechenden Kompartimenten nur dann optimal entfalten, wenn Kupfer, Zink oder Mangan in ausreichenden Mengen vorhanden sind.
Die Superoxid-Dismutase ist wesentlicher Bestandteil des endogenen antioxidativen Schutzsystems. Indem sie freie Radikale durch Übertragung von Elektronen reduziert, wirkt sie als Radikalfänger und verhindert so die Oxidation empfindlicher Moleküle.
Die SOD katalysiert die Umwandlung von Superoxid-Radikalen zu Wasserstoffperoxid und Sauerstoff, wobei das in der SOD enthaltende Kupfer Elektronen auf das Superoxid-Radikal überträgt. Das Wasserstoffperoxidmolekül wird anschließend durch die Katalase oder die Selen-abhängige Glutathion-Peroxidase zu Wasser reduziert und somit unschädlich gemacht [9, 11, 13].
Werden Superoxid-Radikale nicht entgiftet, können sie zur Lipidperoxidation, Membran- und Gefäßschädigung und in der Folge zu " Radikalbezogenen" Erkrankungen - radical diseases -, wie Arteriosklerose, Koronare Herzerkrankung, Krebs, Diabetes mellitus sowie neurodegenerative Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, führen [2, 4, 5, 6, 13, 22].

Cytochrom-C-Oxidase

Die Cytochrom-C-Oxidase ist ein Transmembranprotein in der inneren Mitochondrienmembran von Körperzellen. Das Enzym besteht aus mehreren Untereinheiten, wobei eine Häm-Gruppe und ein Kupfer-Ion das katalytisch aktive Zentrum bilden. Die eisenhaltigen Häm-Gruppen und Cu-Ionen der Cytochrom-C-Oxidase sind für die Oxidations- und Reduktionsreaktionen unerlässlich. Entsprechend ist die Funktion der Oxidase bei ausgeprägtem Kupfer- oder Eisenmangel eingeschränkt [6].

Als mitochondrialer Enzymkomplex stellt die Cytochrom-C-Oxidase einen wesentlichen Bestandteil der Atmungskette dar. Die Atmungskette, auch oxidative Phosphorylierung genannt, ist der letzte Schritt der Glykolyse - Glukose-Abbau - und damit im Energiestoffwechsels integriert. Sie besteht aus einer Kette von nacheinander stattfindenden Oxidations- und Reduktionsreaktionen, die dazu dienen, aus ADP - Adenosindiphosphat - und Phosphat ATP zu synthetisieren. ATP ist das eigentliche Endprodukt der Glykolyse und stellt allen möglichen zellulären Stoffwechselvorgängen Energie in Form einer energiereichen Diphosphat-Bindung zur Verfügung.
Die Cytochrom-C-Oxidase befindet sich als Komplex IV am Ende der Atmungskette und ist sowohl für die Oxidation von Sauerstoff als auch für die Gewinnung von Energie in Form von ATP verantwortlich. Beide Reaktionsschritte sind über einen bisher nicht bekannten Mechanismus miteinander gekoppelt [7, 18].

In einem ersten Schritt nimmt die Untereinheit II der Cytochrom-C-Oxidase, das redoxaktive Metallzentrum Cu, Elektronen vom Cytochrom C auf, das zuvor von der Cytochrom-C-Reduktase, dem Komplex III der Atmungskette, mit Elektronen beladen wurde. Zudem entzieht die Cytochrom-C-Oxidase der mitochondrialen Matrix - Innenraum eines Mitochondriums - Protonen - H+. Das katalytisch aktive Zentrum der Oxidase bindet Sauerstoff, auf dem die Elektronen und Protonen übertragen werden. Der Sauerstoff wird somit zu Wasser reduziert.
In einem zweiten Schritt nutzt die Cytochrom-C-Oxidase die bei der Reduktion von Sauerstoff zu Wasser freiwerdende Energie, um Protonen von der Mitochondrienmatrix über die innere Mitochondrienmembran in den Intermembranraum zu pumpen. Durch diesen Protonentransport hält die Oxidase den Protonengradienten aufrecht, der zwischen dem Intermembranraum und der Matrix herrscht.
Der elektrochemische Protonengradient an Membranen wird auch als pH-Gradient bezeichnet, da die Menge der Protonen den pH-Wert wiederspiegelt. Er stellt ein Konzentrationsgefälle dar, wobei in den Mitochondrien unter normalen Bedingungen die H+-Konzentration im Membranzwischenraum hoch - saurer pH-Wert - und in der Matrix niedrig - basischer pH-Wert - ist. Nach den Gesetzen der Thermodynamik besteht somit eine Triebkraft der Protonen im Intermembranraum zur Matrix des Mitochondriums hin. Die Cytochrom-C-Oxidase transportiert die Protonen entgegen ein Konzentrationsgefälle, also von niedriger zu hoher H+-Konzentration. Dieser Prozess ist aktiv und kann nur unter Zufuhr von Energie ablaufen.
Der H+-Gradient an der inneren Mitochondrienmembran ist essentiell für den Energiestoffwechsel aller bekannter Organismen und wesentliche Voraussetzung für die ATP-Synthese.
Für die Gewinnung von Energie in Form von ATP ist die ATP-Synthase - Komplex V der Atmungskette - zuständig, die als Transmembranprotein einen Tunnel zwischen dem Inneren des Mitochondriums und dem Raum zwischen innerer und äußerer Membran bildet. Dieses Enzym nutzt die für die Produktion von ATP aus ADP und Phosphat benötigte Energie aus dem Protonengradienten. So fließen die durch die Oxidase in den Intermembranraum gepumpten Protonen durch den Tunnel der ATP-Synthase " bergab" in Richtung des Gefälles in die mitochondriale Matrix. Durch diesen Protonenfluss wird in dem ATP-Synthase-Molekül eine Rotationsbewegung erzeugt. Mittels dieser kinetischen Energie kommt es zur Übertragung eines Phosphatrestes auf ADP und somit zur Bildung von ATP.

Ohne den aktiven Protonentransport - Protonenpumpe - in den Intermembranraum durch die Cytochrom-C-Oxidase würde der Protonengradient zusammenbrechen, die ATP-Synthase nicht mehr ATP produzieren können und die Körperzelle aufgrund der mangelhaft ablaufenden Stoffwechselvorgänge " verhungern" [7, 18, 28].

Neben dem zellulären Energiestoffwechsel ist die Cytochrom-C-Oxidase essentiell für die Bildung der Phospholipide, die die Myelinschicht der Markscheiden in Neuronen - Nervenfasern - bilden [9].

Weitere Cu-abhängige Metalloenzyme und ihre Funktionen [5, 6, 9, 11, 13, 14, 18, 21, 23, 28]

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