Extrazelluläre freie Calciumkonzentration niedrig - Parathormon und Calcitriol

Bei einem Abfall des Calcium-Serumspiegels - infolge einer ungenügenden Zufuhr oder erhöhten renalen Verlusten - wird Parathormon (PTH), ein aus 84 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon, in den Nebenschilddrüsenzellen vermehrt gebildet und im Anschluss ausgeschüttet.

PTH stimuliert an der Niere die Expression der 1alpha-Hydroxylase und damit die Bildung des Calcitriols, die bedeutendste metabolisch aktive Form von Vitamin D [1, 2, 6, 10].

1,25(OH)₂D₃ wirkt synergistisch mit Parathormon. Beide Hormone entfalten ihre Wirkung am Knochen, am Darm und an der Niere.

Das Resultat der Effekte von Calcitriol und Parathormon auf die Calciumbewegungen zwischen den einzelnen Kompartimenten bei geringem Calcium-Serumspiegel ist eine Zunahme der extrazellulären freien Calciumkonzentration.

Längerfristig erhöhte 1,25(OH)₂D₃-Plasmaspiegel hemmen die Parathormon-Synthese und -Ausschüttung sowie die Proliferation von Nebenschilddrüsenzellen, was zu einer raschen Normalisierung der Calciumkonzentration im Serum führt. Dieser Mechanismus verläuft über die Vitamin D₃-Rezeptoren der Nebenschilddrüsenzellen. Besetzt 1,25(OH)₂D₃ diese für sich spezifischen Rezeptoren, kann das Vitamin auf den Stoffwechsel des Zielorgans Einfluss nehmen [1, 6].

Extrazelluläre freie Calciumkonzentration hoch - Calcitonin

Eine Zunahme des extrazellulären ionisierten Calciums veranlasst die C-Zellen der Schilddrüse, welche eine Veränderung der Calcium-Serumkonzentration über Calciumsensoren wahrnehmen, vermehrt Calcitonin zu synthetisieren und frei zu setzen. Calcitonin ist ein Peptidhormon, bestehend aus 32 Aminosäuren. Es hemmt am Knochen die Aktivität der Osteoklasten und damit den Abbau von Knochengewebe. Schließlich wird die Calciumeinlagerung in das Skelett gefördert. Zugleich stimuliert Calcitonin die renale Calciumausscheidung. Das Peptidhormon ist demnach bei erhöhtem Calcium-Serumspiegel für die Senkung der extrazellulären Calciumkonzentration zuständig.

Calcitonin stellt einen direkten Antagonisten zum Parathormon dar.

Infolge einer hohen Calcium-Serumkonzentration wird parallel zur Calcitoninausschüttung die Sekretion von Parathormon und die davon gesteuerte Produktion von Calcitriol verhindert. Das Ergebnis ist eine verminderte Freisetzung von Calcium aus dem Knochen, eine reduzierte Calciumresorption im Darm sowie Diffusion in den Extrazellulärraum, eine gehemmte renale tubuläre Rückresorption und somit eine erhöhte Calciumausscheidung über die Niere. Im Anschluss fällt die extrazelluläre freie Calciumkonzentration ab und der Calcium-Serumspiegel normalisiert sich [1, 2, 6, 15, 17].

Calciumbilanz

Das Knochengewebe besteht aus knochenabbauenden Zellen - Osteoklasten - und Knochen bildenden Zellstrukturen - Osteoblasten. Osteoklasten kerben über die Bildung eines „extrazellulären Lysosoms“ eine Lakune in die Knochenoberfläche, die wiederum von Osteoblasten durch Bildung einer neuen Knochenmatrix aus Kollagen und Osteocalcin aufgefüllt und neu mineralisiert wird. Demnach sind sowohl Osteoklasten als auch Osteoblasten für die Erneuerung, den Umbau und die Reparatur des Knochens unerlässlich [1, 2, 6].

Während der Wachstumsphase im Kindes- und Jugendalter überwiegt die Osteoblastenaktivität, das heißt es findet ein ständiger Knochenaufbau statt. Dabei wird viel Calcium in den Knochen eingelagert. Zudem werden hohe Mengen des Mineralstoffs im Darm resorbiert.

Die gesteigerte Calciumaufnahme und -speicherung in jungen Jahren ist insbesondere für die Ausreifung des Knochens von essentieller Bedeutung. Aufgrund dessen ist im kindlichen Organismus der in den Knochen sowie Darm aufgenommene Calciumanteil signifikant höher als die Calciummenge, die über die Niere sowie dem Darm ausgeschieden wird. Im Kindes- und Jugendalter liegt damit eine positive Calciumbilanz vor - vorausgesetzt, die Calciumzufuhr ist ausreichend [6].

Etwa bis zum 30. Lebensjahr ist die maximale Knochenmineralstoffmasse beziehungsweise die höchste Knochendichte - peak bone mass - erreicht [1, 10, 18].

Ab dem 30. Lebensjahr besteht über mehrere Lebensjahrzehnte hinweg eine ausgeglichene Calciumbilanz, wobei die Menge an Calcium, die von den Knochen und vom Darm aufgenommen wird, etwa mit dem Calciumanteil, der im Rahmen von Umbauvorgängen aus den Knochen freigesetzt und über die Niere und dem Darm ausgeschieden wird, korreliert [1]. Damit die Calciumbilanz nicht negativ wird sollte auf eine ausreichende Calciumaufnahme über die Nahrung geachtet werden.

Trotz eines ausgeglichenen Calciumstoffwechsels nimmt die Knochendichte ab dem 30. Lebensjahr kontinuierlich ab. Bei gesunden Menschen kommt es jedes Jahr zu einem Verlust von etwa 1 % an Knochenmineralstoffmasse [10].

Mit zunehmendem Alter überwiegt die Aktivität der Osteoklasten die der Osteoblasten. Aus dem verstärkten Abbau an Knochengewebe resultiert eine hohe Mineralstofffreisetzung. Schließlich wird mehr Calcium ausgeschieden, welches aus den Knochen stammt, als aufgenommen. Ältere Menschen weisen daher eine negative Calciumbilanz auf [1, 10, 13].

Insbesondere nimmt bei Frauen nach der Menopause aufgrund des veränderten Östrogenstatus die Knochenmasse zunehmend ab [10]. Untersuchungen zufolge konnte bei weiblichen Personen ein Beginn des Verlustes an Knochen- und Mineralstoffsubstanz am Oberschenkelhals ab dem Alter von 37 und an der Wirbelsäule ab dem Alter von 48 Jahren beobachtet werden [13].

Eine negative Calciumbilanz stellt einen Risikofaktor für die Entstehung von Osteoporose - Knochenschwund - dar [10]. Je niedriger die peak bone mass ist, umso höher ist das Osteoporose-Risiko [10].

Die maximal erwerbbare Knochenmineralstoffmasse wird vorrangig durch Erbfaktoren beeinflusst. Eine wesentliche Rolle spielen aber auch das Bewegungsverhalten und eine dauerhaft ungenügende Calciumaufnahme. Sowohl Bewegungsmangel als auch eine unzureichende Calciumzufuhr wirken sich negativ auf den Knochenstoffwechsel aus und erhöhen die Gefahr, an Osteoporose zu erkranken.

Neben Frauen nach der Menopause, die aufgrund des Östrogenmangels ein besonders hohes Osteoporose-Risiko tragen, findet sich die Knochenerkrankung auch zunehmend bei Männern [10].

Mit Hilfe von Studien konnte bei postmenopausalen Frauen gezeigt werden, dass die Höhe der Calciumaufnahme eng mit dem Risiko für Hüftfrakturen verknüpft ist [11].

Eine Calciumgabe von 800 bis 1000 mg pro Tag führte bei Frauen nach der Menopause zu einer reduzierten Aktivität der Osteoklasten [12], wodurch der Knochenabbau beziehungsweise der Verlust an Knochenmasse aufgehalten und damit die Frakturhäufigkeit vermindert werden konnte [8, 14].

Eine ausreichende Zufuhr von Vitamin D ist für die Osteoporose-Prävention ebenfalls von wichtiger Bedeutung. Vitamin D stimuliert - zusammen mit Parathormon - die intestinale Calciumabsorption, die Knochenresorption sowie -mineralisierung und ist für die Aufrechterhaltung der extrazellulären freien Calciumkonzentration unerlässlich. Durch eine adäquate Vitamin D-Zufuhr, insbesondere durch eine kombinierte Gabe von Calcium und Vitamin D, lässt sich bei älteren Menschen die Calciumbilanz verbessern und die Frakturrate verringern [7, 16, 19].

Ein Mangel an Vitamin D führt zur Beeinträchtigung des Calcium- und Phosphatstoffwechsels (unzureichende intestinale Resorption und renale Reabsorption) und somit zu niedrigen extra- sowie intrazellulären Calcium- und Phosphatkonzentrationen. Aus Vitamin D-, Calcium- und Phosphatdefiziten resultieren Mineralisationsstörungen der Knochen. Zu den Folgen gehören Knochenerweichungen und entsprechende Skelettveränderungen (Rachitis bei Kindern und Osteomalazie bei Erwachsenen) [1, 2].

Weitere wichtige Funktionen des Calciums

• Stabilität des Skelettsystems - neben der Kollagenmatrix stellen Calciumsalze den stabilisierenden Faktor des Skelettsystems dar; Calcium übt zusammen mit anorganischem Phosphat in Form des Hydroxylapatits in Knochen und Zähnen Stützfunktionen aus und verleiht dem Knochen Kraft zur Aufrechterhaltung der Körperform [3, 6, 10, 17]
• Speicherfunktion - Calciumphosphat dient dem Skelettsystem als Reservoir für die Aufrechterhaltung einer konstanten Calciumkonzentration im Serum von 2,5 mmol/L (10 mg/dL) (Bereich 2,25-2,75 mmol/L); bei unzureichender Zufuhr über die Nahrung oder starken renalen Verlusten von Calcium und Phosphat werden die gespeicherten Mineralstoffe aus den Knochen frei gesetzt und in den Extrazellulärraum mobilisiert - zu Lasten der Knochenstabilität -, um einen Abfall der Calcium-Serumkonzentration zu verhindern [3, 6, 17] 

Gelöstes sowie freies Calcium ist an der Regulation zahlreicher intra- und extrazellulärer Prozesse beteiligt. Dabei sichert das extrazelluläre Calcium den ständigen Nachschub für die calciumabhängigen intrazellulären Vorgänge. Calcium gelangt durch Diffusion, durch Aktivierung langsamer Calciumkanäle und über einen Natrium-Calcium-Austauschcarrier in die Zellen und wird dort von dem regulatorischen Protein Calmodulin gebunden [2]. Als Calcium-Calmodulinkomplex ist der Mineralstoff in der Lage, zellspezifische Antworten auszulösen. Im Vordergrund steht die Aktivierung von Kinasen, die ein oder mehrere Proteine beziehungsweise Enzyme phosphorylieren. Die von Kinasen aktivierten Enzyme sind wiederum für wichtige zelluläre Stoffwechselvorgänge unerlässlich. Kinasen können auch auf indirektem Wege von Calcium aktiviert werden. Über calciumsensible Rezeptoren an der Zelloberfläche verschiedener Organe kann Calcium die Stabilität oder Aktivität zahlreicher Enzyme beeinflussen [2, 6, 10].  

Calcium ist Bestandteil folgender intrazellulärer Prozesse (freies intrazelluläres beziehungsweise zytosolisches Calcium). 

• Muskelkontraktion - bei Erhöhung der intrazellulären freien Calciumkonzentration von 10^-7 auf 10^-6 bis 10^-5 mol/l kommt es zur Aufhebung der Hemmung der Aktin-Myosinbindung durch die Bindung an Troponin, was zur Kontraktion der glatten und quergestreiften Muskelzellen führt; indem Calcium durch eine Calcium-ATPase und einen sekundär aktiven Natrium-Calcium-Austauschcarrier schnell wieder aus der Zelle entfernt wird, erfolgt der rasche Wechsel zwischen Kontraktion und Entspannung der Muskelfasern [2, 3, 17]
• Freisetzung von Neurotransmittern, wie beispielsweise von den Aminosäuren Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure und Aspartat sowie von den Monoaminen Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Octopamin [2, 3, 6, 17]
• Hormonsekretion [2, 3, 6, 17]
• Drüsensekretion [2]
• Gewährleistung des Zellstoffwechsels [3, 17]
• Zelldifferenzierung und -proliferation [3, 6]
• Expression von Genen [3, 17]
• Sehvorgang [6]
• Glykogenstoffwechsel [6]

• Zell-Zelladhäsion [3, 6]
• Stabilisierung der Zellmembran [2, 3, 10, 15, 17]
• Gewährleistung der Gap Junctions - kanalartige Verbindungen zwischen benachbarten Zellen, die aus einem Protein, dem Connexin, bestehen; sie sind für den Austausch von niedermolekularen Signal-, Nähr- und Vitalstoffen unabdingbar und für die Regulation von Wachstums- und Entwicklungsprozessen von wesentlicher Bedeutung [17]
• Abdichtung der Gewebsstrukturen - Epithelien - in Darm und Gefäßen [2]
• Aktivierung der Blutgerinnungskaskade [2, 3, 6, 10, 15, 17]
• Nerven- und Muskelerregbarkeit [3, 10, 15, 17] 
  
  

Literatur

1. Biesalski, H. K.; Köhrle, J.; Schümann, K.
   Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. 29-31, 124-132
   Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002
2. Biesalski, H. K., Fürst, P., Kasper, H., Kluthe, R., Pölert, W., Puchstein, Ch., Stähelin, H., B.
   Ernährungsmedizin. 125-126, 167-169
   Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1999
3. Bootman M.D., Collins T.J., Peppiatt C.M., et al.
   Calcium signaling: an overview.
   Semin Cell Dev Biol. 2001; 12: 3-10
4. Brown E.M.
   Physiology of calcium metabolism. In: Becker K.L., ed. Principles and practice of endocrinology and metabolism.
   Philadelphia: Lippincott; 1995: 437-47
5. Brown E.M.
   Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium sensing receptor.
   Am J Med. 1999; 106: 238-53
6. Bundesinstitut für Risikobewertung: Domke A., Großklaus R., Niemann B., Przyrembel H., Richter K., Schmidt E., Weißenborn A., Wörner B., Ziegenhagen R. (Hrsg.)
   Verwendung von Mineralstoffen in Lebensmitteln - Toxologische und ernährungsphysiologischen Aspekte Teil 2.
   BfR-Hausdruckerei Dahlem, 2004
7. Chapuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F., Brun J., Crouzet B., Arnaud S., Delmas P.D, Meunier P.J. (1992)
   Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women.
   N Engl J Med 327: 1637-1642
8. Dawson-Hughes B. (1991)
   Calcium supplementation and bone loss: a review of controlled clinical trials.
   Am J Clin Nutr 54: 274-280
9. Fleet J.C., Wood R.J. (1999)
   Specific 1,25(OH)₂-D₃ mediated regulation of transcellular calcium transport in Caco-2 cells.
   Am. J. Physiol. 276: G958-G964
10. Hahn, A.
    Nahrungsergänzungsmittel. 165-167
    Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001
11. Holbrok T.L., Barrett-Connor E., Wingard D. (1988)
    Dietary calcium and risk of hip fracture.
    Lancet: 1046-1049
12. Horowitz M., Need A.G., Philcox J., Nordin B.E.C. (1984)
    Effect of calcium supplementation on urinary hydroxyproline in osteoporotic postmenopausal women.
    Am J Clin Nutr 39: 857-859
13. Hui S.L., Zhou L., Evans R., Slemenda C.W., Peacock M., Weaver C.M., McClintock C., Johnston C.C. (1999)
    Rates of growth and loss of bone mineral in the spine and femoral neck in white females.
    Osteoporosis Int. 9: 200-205
14. Lau E.M., Woo J. (1998)
    Nutrition and osteoporosis.
    Curr Opin Rheumatol 10 (4): 368-372
15. Leitzmann, C., Müller, C., Michel, P., Brehme, U., Hahn, A., Laube, H.
    Ernährung in Prävention und Therapie. 62-63
    2005 Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG
16. Lewis R.D., Modlesky C.M. (1998)
    Nutrition, physical activity, and bone health in women.
    Int J Sport Nutr 8 (3): 250-284
17. Schmidt, Dr. med. Edmund, Schmidt, Nathalie
    Leitfaden Mikronährstoffe. 238-247
    Urban & Fischer Verlag; München, Februar 2000
18. Teegarden D., Proulx W.R., Martin B.R., Zhao J., McCabe G.P., Lyle R.M., Peacock M., Slemenda C., Johnston C.C., Weaver C.M. (1995)
    Peak bone mass in young woman.
    J. Bone Miner. Res. 10: 711-715
19. Ullom-Minnich P. (1999)
    Prevention of osteoporosis and fractures.
    Am Fam Physician 60 (1): 194-202
20. Weaver C.M. (2001)
    Calcium. In: Present Knowledge and Nutrition. 8^th Edition. Bowman B.A., Russell R.M. (Eds.)
    ILSI Press, Washington, DC, p. 273-280
21. Whiting S.J., Wood R.J. (1997)
    Adverse effects of high-calcium diets in humans.
    Nutr. Rev. 55: 1-9